FACULDADE EVANGÉLICA MACKENZIE DO PARANÁ MATHEUS RENATO COSTA IGOR ZAMMAR JORGE COMPARAÇÃO ENTRE QUADRO CLÍNICO DE PACIENTES HOMENS E MULHERES PORTADORES DE ESCLERODERMIA CURITIBA 2020 FACULDADE EVANGÉLICA MACKENZIE DO PARANÁ MATHEUS RENATO COSTA IGOR ZAMMAR JORGE COMPARAÇÃO ENTRE QUADRO CLÍNICO DE PACIENTES HOMENS E MULHERES PORTADORES DE ESCLERODERMIA Projeto de pesquisa referente ao Trabalho de Con- clusão de Curso de Medicina da Faculdade Evangé- lica do Paraná. Orientadora: Dra. Thelma Skare CURITIBA 2020 Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP) (Biblioteca da Faculdade Evangélica Mackenzie do Paraná) C837 Costa, Matheus Renato. Comparação entre quadro clínico de pacientes homens e mulheres portadores de esclerodermia / Matheus Renato Costa, Igor Zammar Jorge. — Curitiba, 2020. Orientadora: Profa. Dra. Thelma Skare. Trabalho de Conclusão de Curso – Instituto Presbiteriano Macken- zie, Faculdade Evangélica Mackenzie do Paraná, Curso de Medicina, 2020. 1. Esclerodermia sistêmica . 2. Masculino. 3. Feminino. I. Jorge, Igor Zammar. II. Título. CDD 616.544 MATHEUS RENATO COSTA IGOR ZAMMAR JORGE COMPARAÇÃO ENTRE QUADRO CLÍNICO DE PACIENTES HOMENS E MULHERES PORTADORES DE ESCLERODERMIA Projeto de pesquisa referente ao Trabalho de Conclusão de Curso de Medicina da Faculdade Evangélica do Paraná Orientadora: Dra. Thelma Skare Aprovado em ____/____/____ BANCA EXAMINADORA ________________________________________ Prof. (Nome do professor avaliador) ________________________________________ Prof. (Nome do professor avaliador) Dedico esse trabalho a minha avó, que através de sua própria luta, me mostrou a importância da perseverança. Ao meu avó, que me ensinou a gostar de imaginar. E aos meus pais, a quem devo tudo e agradeço sempre. Matheus Renato Costa Dedico esse trabalho aos meus pais, meu irmão e minha avó Jeannette, sem eles nada seria possível. Igor Zammar Jorge AGRADECIMENTOS A Faculdade Evangélica Mackenzie do Paraná pela oportunidade. A Doutora Thelma Skare pela paciência, constante dedicação e atenção, e excepcional orientação na confecção deste trabalho. Ao Dr. Fernando Issamu Tabushi por nos facilitar o andamento e despertar o ímpeto da pesquisa científica. Ao Dr. Gabriel Antônio Coltro por nos guiar sempre ao melhor resultado possível. RESUMO Introdução: A esclerodermia é uma disfunção autoimune do tecido conjuntivo. Como todas as colagenoses é uma doença com preferência pelo sexo feminino. Não se sabe se este fato é devido à presença dos estrogenios ou de algum gene transmitido pelo cromossoma X. Assim sendo, homens podem ter um espectro diferente da doença seja do ponto de vista clínico ou sorológico. Isto é pouco estudado na literatura, o que justifica o presente estudo. Objetivos: Verificar se há diferenças na apresentação da esclerodermia em pacientes homens e mulheres. Metodologia: Trata-se de um estudo retrospectivo de analise de prontuários cerca de 200 pacientes com diagnóstico de esclerodermia e acompanhados pelo ambulatório de reumatologia do HUEM de janeiro de 2010 a janeiro de 2020 Resultados: A amostra do trabalho totalizou 214 pacientes entre 16 e 74 anos, com mediana de idade de 44 anos. Foram 192 (89,7%) mulheres e 22 (10,3%) homens, portanto, uma proporção de 8,7 mulheres para cada homem. Ao se analisar o índice de Medsger, que avalia o grau de gravidade da doença, os pacientes pontuaram entre 0 (zero) a 16. As pacientes mulheres tiverem um caso de pontuação 16, enquanto que o score mais alto dos homens foi de 11. Porém ao se analisar a mediana dos casos, nota-se que o grupo dos homens obteve uma mediana de 6 entanto o grupo das mulheres obteve uma mediana de 4. Isso indica uma quantidade maior de casos graves por parte do grupo dos homens quando comparado às mulheres. O p valor através do teste de Mann Whitney para o índice de Medsger foi de 0.05, notando-se que há evidência de que a gravidade e atividade da doença foi maior nos homens. Conclusão: As apresentações clínicas entre homens e mulheres com esclerodermia são diferentes: homens apresentam mais ulceras digitais e cicatrizes estelares; mulheres têm mais envolvimento esofágico e FAN positivo. A gravidade da doença avaliada pelo índice de Medgser foi maior nos homens. Palavras-chave: Esclerodermia; Cínica; Masculino e feminino. ABSTRACT Scleroderma is a autoimune connective tissue disorder. As all collagenoses, it is a disease with a preference for the female sex. It is not known however if this fact can be explained by the presence of estrogens or because of a transmitted gene over the X chromosome. That way, man may have a different specter of manifestation of the disease whether it is seen by the clinical point of view or the sorologic point o view. Objective: To check if there are dif- ferences in the presentation of Scleroderma in male and female pacients. Methodology: It is a Retrospective study of around 200 patients medical records with diagnosed Sclero- derma and accompanied in the dependencies of the Rheumatology Specialized Center of the Hospital Evangélico Mackenzie de Curitiba (HUEM) from january 2010 to january 2020. Results: The research sample totalized 214 patients between 16 and 74 years old, with an median of 44. There were 192 (89.7%) women and 22 (10,3) men, therefore, a 8,7 female to male proportion. By analyzing Medsger’s index, witch measures the disease activity and severity, patients scored between 0 (zero) and 16. Women had one case of 16 score, while the highest male score was of 11. Nevertheless, by looking at the median of all cases, men had a median of 6, while the female group had a median of 4. That’s indicative a higher number of more severe cases by the male group when compared to the female. The p value reached by the Mann Whitney test for the Medsger index was of 0.05, showing that there is evidence that the severity of the disease is higher on men. Conclusion: The clinical features between male and female patients with scleroderma is different: men have more digital ulcers and stellar scars; women have more esophageal involvement and FAN or ANA positive serum. The disease severity, as rated by the Medsger index, was higher in men. Keywords: Scleroderma; Clinical; Male and female. SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO 11 1.1 OBJETIVO 12 1.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS 12 2 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA 13 2.2 ESCLERODERMIA 13 3.2 AUTOANTICORPOS NA ESCLEROSE SISTÊMICA 14 3.3 ESCLEROSE E CLÍNICA 14 4 MÉTODOS 17 5 RESULTADOS 18 6 DISCUSSÃO 24 7 CONCLUSÃO 28 8 REFERÊNCIAS 29 9 ANEXO 1 – Parecer consubstanciado do CEP 32 1. INTRODUÇÃO Esclerodermia é uma disfunção autoimune de tecido conjuntivo, caracterizada por fibrose de órgãos viscerais, pele e vasos sanguíneos. Essa condição pode ainda ser localizada ou sistêmica (GULAY, 2015). Como a origem dessa doença não é conhecida, só podemos defini-la a partir de suas manifestações clínicas. Temos como as principais manifestações de esclerodermia: enriquecimento simétrico da pele, fenômeno de Raynaud, mudanças caraterísticas de capilares de prega ungueal e anticorpos antinucleares típicos, além do envolvimento característico de órgãos sistêmicos (BARNETT, 1988). Duas formas de Esclerodermia são conhecidas: Esclerodermia sistêmica e a localizada. A forma localizada classicamente apresenta evolução benigna e autolimitada e fica confinada a pele e tecidos subjacentes. A Esclerodermia localizada é uma doença rara. Notadamente, mulheres caucasianas apresentam uma prevalência maior para esse acometimento em uma proporção de 2-4 mulheres por 1 homem (CARETA, 2015). Pacientes com a forma sistêmica da doença apresentam um início muito mais agudo, com diversos sintomas constituintes. Artrite, síndrome do túnel do carpo e inchaço marcado em mão e pernas. Além disso problemas em órgãos internos incluindo fibrose gastrointestinal e pulmonar são comuns e envolvimento sério com risco de vida no coração e rins também acontece (STEE, 1998). Um estudo realizado no Canadá mostrou que a prevalência da Esclerodemia sistêmica em 2003 foi de 44.3 casos por 100.000 habitantes. E mais uma vez, a prevalência variava de forma importante quando se comparava entre os gêneros. Cerca de 74.4 casos a cada 100.000 mulheres enquanto 13.3 casos a cada 100.000 homens ( BERNATSKY, 2009). Outro levantamento realizado na Noruega, apontou que a diferença de prevalência entre mulheres e homens também era presente. Em média, 4.2 a cada 100.000 homens foram reportados enquanto que 15.6 casos a cada 100.000 mulheres foram observados (HOFFMAN-VOLD, 2012). Notavelmente esta doença acomete muito mais a mulheres do que homens. Quando separamos a presença da doença, de suas manifestações clinicas, essa característica parece permanecer constante. Ao observar a manifestação do fenômeno de Raynaud, um dos sintomas cardinais da doença, notamos que a prevalência dessa condição é de 7,8% nos homens enquanto que 10,9% em mulheres (MOXLEY, 2011). Estudos sobre a prevalência da esclerodermia são amplamente realizados ao redor do mundo, porém a avaliação das manifestações dessa doença nos diferentes sexos ainda é escassa. Sabemos que muitos dos sintomas e apresentações irão ocorrer em ambos os sexos, mas não com que intensidade e gravidade se apresentarão quando avaliando em separado pacientes homens e mulheres. Assim sendo, é importante realizar uma busca comparativa entre esses eventos, para melhor garantir o atendimento a esses pacientes. É neste contexto que se insere o presente estudo. 1. OBJETIVO Verificar se há diferenças na apresentação da esclerodermia entre pacientes ho- mens e mulheres. 1.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS Verificar a quais as diferenças entre as manifestações clínicas de pacientes homens e mulheres com esclerodermia. Verificar se existem diferenças sorológicas entre mulheres e homens com esclerodermia. 2. REVISÃO BIBLIOGRÁFICA 2.1 A ESCLERODERMIA Esclerodermia é uma disfunção autoimune de tecido conjuntivo, caracterizada por fibrose de órgãos viscerais, pele e vasos sanguíneos. Essa condição pode ainda ser loca- lizada ou sistêmica (ALTAN, 2015). No caso da esclerodermia, nunca teremos a evolução de uma forma localizada para uma forma sistêmica. A forma locali-zada, também conhecida por morféia, distingue-sepelo envolvimento predominantemente cutâneo, mascom possibi- lidade de acometimento ocasional dosmúsculos subjacentes, ao passo que os órgãos inter- nos, geralmente, são poupados (ZANCANARO et. al., 2009). A prevalência da forma sistê- mica varia de 20 a 300 casos por 1.000.000 de adultos (SAMPAIO-BARROS et. al., 2013). Comparada a outras doenças de tecido conjuntivo é relativamente rara. A relação de inci- dência homem/mulher é de 1/3. Superior nas mulheres assim como na maioria das colage- noses. A doença parece ter seu pico de incidência entre os 30-50 anos de idade. O mecanismo fisiopatológico dessa doença não é ainda muito bem elucidado. Acre- dita-se que seguidos episódios de injuria endotelial de vasos e micro vasos ocorram, além do sabido fato de ocorrer uma vasoconstrição exagerada. Em 1980 o American College of Theumatology (ACR), formulou critério de classificação para a doença bem estabelecida, que acabou por dividir a doença em sua formas limitada e difusa. A esclerodermia sistêmica difusa é definida pelo início de fenômeno de Raynaud dentro de um ano do aparecimento de mudanças de pele que rapidamente envolvem para tronco e extremidades, presença de fricção de tendões e acometimento visceral precoce (fibrose de pulmão, crise renal escle- rodérmica (SRC), doença gastrointestinal difusa e fibrose miocárdica. Já a forma limitada pode exibir o fenômeno de Raynaud por anos, infecção cutânea de processo lento limitada a membros (abaixo de cotovelos e joelhos) e face, ou ausente, incidência de hipertensão arterial pulmonar significativamente tardia, calcinose, telangiectasia e uma alta incidência de anticorpos anti-centrômero (ACA) (SAMPAIO-BARROS et. al., 2013). 2.2 AUTOANTICORPOS NA ESCLEROSE SISTÊMICA A ativação do sistema imune na esclerose sistêmica resulta na produção de autoan- ticorpos. Esses autoanticorpos estão presentes em mais de 95% dos pacientes e são mar- cadores biológicos importantes para o estabelecimento de um acurado e rápido diagnóstico (KAYSER & FRITZLER, 2015). Os anticorpos antinucleares (ANA) são os mais frequente- mente detectados nos pacientes com esclerose sistêmica (90-95% dos casos). Na esclero- dermia, existem vários autoanticorpos específicos associados a diferentes tipos da doença, o que auxilia também na determinação do prognóstico. Anticorpos antitoposiomerase (Topo I, ATA, Scl-70) são mais frequentemente observados em pacientes com a forma difusa da doença, associados a complicações pulmonares, úlceras digitais e progressão de debili- dade das mãos, o que traduz uma doença mais grave, de pior prognóstico e maior mortali- dade. O anticorpo anticentromérico (ACA) tem como alvo proteínas centroméricas do nú- cleo celular. Está associado à forma limitada da ES e demonstra um papel protetor na do- ença, uma vez que se associa à menor incidência de fibrose pulmonar. Esse tem um melhor prognóstico quando comparado a outros anticorpos relacionados a esclerose sistêmica. Em contraste, ACA é associado com maior risco de hipertensão arterial e pulmonar além de envolvimento renal e assim, maior risco de mortalidade entre esse subconjunto de pacien- tes (MÜLLER et. al., 2011; KAYSER & FRITZLER, 2015). O estudo de autoanticorpos na ES é importante pois alguns deles apresentam associação restrita com a doença e partici- pam dos critérios propostos por LeRoy e Medsger para o diagnóstico precoce da patologia. Além disso, estão associados a determinados traços fenotípicos da doença e são usados e são usados para auxiliar classificação e caracterização de duas formas clínicas principais: forma difusa e limitada (HORIMOTO & PEREIRA DA COSTA, 2015). 2.3 ESCLEROSE E CLÍNICA A esclerose sistêmica difusa é uma doença crônica do tecido conjuntivo caracterizada pela superprodução e deposição de colágeno na pele e órgãos viscerais (pulmões, coração, rins e trato gastrointestinal). É importante notar que este subtipo da doença tem as maiores chances de acometer o paciente com: crises renais, envolvimento cardiaco e fibrose pulmonar. Em muitos pacientes, não há outra doença que cause tamanha limitação funcinal, (Ostojić & Damjanov, N. 2006). Além de afetar pele, tendões e musculos, os pacientes também podem ter sintomas relacionados à disfunção vascular, respiratória e gastrointestinal. Em relacão às formas clínicas da esclerose sistêmica, um estudo contando com 65 pacientes, publicado na Revista Brasileira de Reumatologia (HORIMOTO et. al., 2017), mostrou que apenas 27% destes possuíam a forma difusa da doença, sendo assim menos prevalemente que a forma limitada (42,7%). A diferenciação da esclerose sistêmica difusa para com a limitada é definida pela variedade dos padrões esclerodermatosos na pele, ( Ostojić, & Damjanov, 2006). Na forma difusa, a pele possui maior área de acometimento, além das escleroses nas partes mais distais do corpo (como acontece na forma limitada), esse subtipo da doença também pode causar alterações de pele nas partes proximais(tronco, coxas e braços). Outra forma de diferenciação dessas doenças são os biomarcadores ( SATOH et.al., 2010). Neste estudo de Satoh, os anticorpos anti-Scl-70 e o antígeno HLA-DR2 foram encontrados principalmente em pacientes com a forma difusa, o antígeno HLA-DR2 mostrou-se presente em 69% dos pacientes de Satoh que apresentavam forma difusa, porém, nunca presente em pacientes que apresentavam a forma limitada. A clínica da esclerose sistêmica difusa é ampla, essa cursa com rápida e progressiva esclerose da pele e envolvimento precoce do coração,rins e pulmões( ALLANOR et. al., 2015). Na pele, o fenômeno de Raynaud mostra-se presente em 95% dos casos e, geralmente, é a primeira manifestação a ocorrer (PEARSON et. al., 2018). Devido ao fenômeno de Raynaud, possiveis calcinoses e outros fenômenos isquêmicos, podem ocorrer ulcerações digitais em 32%-57% desses pacientes(PEARSON et. al., 2018). Essas ulcerações são mais graves e precoces na forma difusa. A presença de engrossamento da pele é a principal complicação da doença e como dito, a forma difusa acomete braços,coxas e tronco. Essa esclerodermia occore em 3 fases; a primeira é edematosa e geralmente dura de 6 a 12 mêses, a segunda é fibrótica e possui duração de 1 a 4 anos, por fim temos a fase atrófica, durando toda a vida(PEARSON et. al., 2018). Outro sintoma de pele, presente em 10 a 25% em pacientes com esclerose sisa, é a calcinose cutânea. Essa complicação apresenta-se com um curso crônico, mais provavel que siga esse curso em homens e no subtipo difuso da esclerose sistêmica(PEARSON et al.,2018). Como dito, a fibrose pulmonar ou doença intersticial pulmonar é frequentemente encontrada na esclerose sistêmica difusa. Apresenta-se em 80% dos pacientes, porém somente 25-30% se apresentarão com a forma progressiva da doença pulmonar, enquanto a maioria é assintomática (DENTON & KANNA.,2017). Nos casos sintomáticos, são reportados vários sinstomas, como: dispnéia, tosse não produtiva, e fadiga importante. Esta fadiga pode ser uni ou multifatorial, seja pela diminuição da capacidade pulmonar; endurecimento da pele na região torácica; fraqueza muscular, todos estas complicações da esclerose sistêmica difusa (PERELAS et. al., 2020). Atualmente a fibrose pulmonar é a principal causa de óbito em pacientes com esclerose sistêmica difusa (PERELAS et al., 2020). A manifestação gastroesofágica da esclerose sistêmica é a complicação mais comum, afetando 90% dos pacientes. Apesar de que todo o sistema gastroesofágico pode ser acometido, o esôfago e a região anorretal são as áreas mais afetadas (MCFARLANE et al., 2018). Esse envolvimento pode causar refluxo, inchaço, distensão, constipação, incontinência anorretal e diarréia. Estes sintomas são importantes para investigar o padrão gastrointestinal do envolvimento e planejar um tratamento (DENTON & KANNA., 2017). A crise renal causada pela esclerose sistêmica é definida pelo desenvolvimento de microangiopatia trombótica com uma aguda e progressiva lesão renal (DENTON & KANNA., 2017). Raramente a crise renal é um dos primeiros sintomas da esclerose sistêmica e é muito mais frequente na esclerose sistêmica difusa, estudos mostram que aproximadamente 4,2% dos pacientes com o subtipo difuso da doença apresentam crise renal, enquanto que, no subtipo limitado, somente 1,1% apresentam crise renal (BOSE et. al., 2015). A maioria dos pacientes afetados homens e americanos com descendência africana (BOSE et. al., 2015). O envolvimento cardíaco também é muito comum na esclerose sistêmica,especialmente no subtipo difuso da doença. Geralmente é clinicamente invisível até estágios mais avançados das complicações e a maioria, aproximadamente 70%, destes danos ao coração somente são achados pós morte do paciente,ou seja, são subclínicos. Pacientes com esclerose sistêmica difusa apresentam o pior prognóstico e maior incidência de doenças miocárdicas, como: fibrose miocárdicae disfunção diastólica ou sistólica de ambos os ventrículos. Outra manifestação cardíaca apresenta-se como doença pericárdica. Esta, mais prevalente que doenças miocárdicas (62% contra 32%), porém menos preocupantes e geralmente assintomática. As arritmias também são comuns na esclerose sistêmica, aproximadamente 25-75% desses pacientes apresentam eletrocardiograma modificado (HUNG et al.,2019). 3. MATERIAL E MÉTODO Este é um trabalho transversal observacional, aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Sociedade Evangélica Beneficente de Curitiba sob o número 4.252.147 em 01 de Setembro de 2020. (ANEXO 1) Este estudo foi realizado no Ambulatório de Reumatologia do Hospital Universitário Mackenzie. Foram incluídos no estudo pacientes de ambos os sexos, portadores de escle- rodermia e que preenchiam 9 pontos de critérios classificatórios do ACR/EULAR para esta doença. Os pacientes excluídos foram aqueles que preencheram o prontuário de maneira incompleta e aqueles com início de esclerodermia anterior aos 16 anos de idade (forma juvenil). Os dados foram coletados ao longo de 10 anos no ambulatório de Reumatologia Hospital Universitário Evangélico Mackenzie. De janeiro de 2010 a janeiro de 2020. Os dados coletados seguiram um padrão. Primeiramente obtiveram-se os dados epidemioló- gicos: sexo idade, idade de início da doença, raça e uso do fumo. Em seguida a análise clínica: forma de esclerodermia, presença de Raynaud, grau de envolvimento cutâneo na primeira consulta (medido pelo índice de Rodnam), envolvimento de esôfago, pneumonite intersticial, miocardite, miosite, hipertensão pulmonar primária, cicatrizes estelares, perda de dígitos, telangiectasias, crise renal esclerodérmica. E por fim os dados sorológicos: presença de FAN, anti-centrômero e anti topoisomerase (SCL-70). 4. RESULTADOS 1. Descrição da amostra estudada: A amostra do trabalho totalizou 214 pacientes entre 16 e 74 anos, com mediana de idade de 44 anos, distribuídos conforme a faixa etária e sexo (Tabela 01), foram 192 (89,7%) mulheres e 22 (10,3%) homens, portanto, uma proporção de 8,7 mulheres para cada homem. Tabela 01- Distribuição de pacientes conforme faixa etária e sexo. Amostra total Homens Mulheres n 224 22 192 Limitada 120/214 11/22 109/192 Difusa 60/124 8/22 52/192 Sine esclero 8/214 0 10/192 Overlap 24/214 3/22 21/192 Idade ao diagnóstico 16 a 74 17 a 69 16-74 Mediana de 44 Mediana de 42,5 Mediana de 45 Fonte: Os autores (2020). A amostra estudada tinha o perfil clínico e laboratorial visto na Tabela 2. Tabela 02- Principais dados clínicos e sorológicos da amostra de esclerodermia estudada Variável N ou medida de tendência central Esôfagopatia 124/195 - 63.5% Pneumonite 98/200 - 49% Miosite 19/202 - 9.4% Raynaud 196/206 - 95.1% Cicatrizes estelares - 104/195 - 53.3% Úlcera digital 22/181 - 12.1% Telangiectasias 96/188 - 51% Calcinose 27/163 - 16.5% Pericardite 11/199 - 5.5% Pleurite 13/192 - 6.7% Envolvimento articular 69/186 - 37% Hipertensão pulmonar 37/189 - 19.5% Crise renal 5/187 - 2.6% Rodnan m 0-55 - Mediana de 10 ( 3-19) Fan positivo 196/211 - 92.8% Anticorpo anti Scl 70 31/194 - 15.9% Anticorpo anticentromero 59/187 - 31.5% 2. Comparação dos dados clínicos e sorológicos entre homens e mulheres Ao se analisar o índice de Medsger, que avalia o grau de gravidade da doença, os pacientes pontuaram entre 0 (zero) a 16 (Gráfico 01). As pacientes mulheres tiverem um caso de pontuação 16, enquanto que o score mais alto dos homens foi de 11. Porém ao se analisar a mediana dos casos, nota-se que o grupo dos homens obteve uma mediana de 6 entanto o grupo das mulheres obteve uma mediana de 4. Isso indica uma quantidade maior de casos graves por parte do grupo dos homens quando comparado às mulheres. O p valor através do teste de Mann Whitney para o índice de Medsger foi de 0.05. notando-se que há evidência de que a gravidade e atividade da doença foi maior nos homens. (Vide GRÁFICO 01) GRÁFICO 01 - Índice de Medsger entre homens e mulheres . Fonte: Os autores (2020). Os pacientes foram também separados quanto a suas manifestações clínicas (Tabela 03). Notavelmente, 4 das 14 manifestações analisadas tiveram significância. O teste de Rodnan, pacientes com pneumonite, miosite, Raynaud, calcinose, pericardite, pleurite, envolvimentos articulares, hipertensão pulmonar e crise renal não tiveram dados significativos. TABELA 03: Análise comparativa dos achados clínicos entre homens e mulheres com esclerodermia. Homens Mulheres P Rodnan m 0-46 0-55 0,35 Mediana de 10 (3- Mediana de 13 (4,5- 19) 20,5) Esôfago 9/21(42,8%) 115/174 (66,0%) 0.003QQ OR=4,8 (1,5-15,1) Pneumonite 8/22 (32,3%) 90/178 (50,5%) 0.20 Miosite 3/21 (14,2%) 16/181 (8,8%) 0,42 Raynaud 21/21 (100%) 175/185 (94.5%) 0,60 Cicatrizes estelares - 1 6 / 2 1 ( 7 6 . 1 % ) 88/174 (50.5%) 0.03 OR=3,1 (1,0 to 8,9) Úlcera digital 6/19 (31.5%) 16/162 (9.8%) 0.006 OR=4,2 ( 1,4-12,6) Telangiectasias 4/20 (20%) 92/168 (54.7%) 0.03 OR=4,8 (1,5-15,1) Calcinose 3/21 (14.2%) 24/162 (14,8%) 0,74 Pericardite 1/22 (4,5%) 10/177 (5,6%) 1,0 Pleurite 3/22 913,6%) 10/172 (5,8%) 0,15 Envolvimento articular 11/20 (50%) 58/166 (34.8%) 0.07 Hipertensão pulmonar 5/20 (25%) 32/169 918,9%) 0.55 Crise renal 0/19 5/168 (7,3%) 1,0 Fonte: Os autores (2020). De um total de 195 pacientes, 124 (63,5%) tiveram manifestação esofágica da doença. Sob análise do grupo das mulheres, de um total de 174, 115 (66%) tiverem esta manifestação clínica, enquanto que no grupo masculino, de 21 notou-se que 9 (42,8%) apresentaram manifestação esofágica. Pela porcentagem de positividade e com um odds radio de 4,8 essa manifestação é mais comumente encontrada nas mulheres; o p valor da clínica esofágica foi de 0.003. Quanto às telangiectasias, de um total analisado de 188, 96 (51%) apresentaram essa manifestação. No grupo feminino, composto de 168 mulheres, 92 (54.7%) desenvolveram telangiectasia enquanto que no grupo dos homens 4 (20%) de 20 acabaram demonstrando essa manifestação. Através do teste de Fisher, as telangiectasias obtiveram um p valor de 0.03. Semelhante ao acometimento esofágico, o odds radio favoreceu mais uma vez as mulheres, com um valor de 4,8. Já manifestações que podem levar a comprometimento vascular, demonstraram comportamentos diferentes. Cicatrizes estelares foram manifestadas em 104 (53,3%) pacientes de um total de 195. As mulheres tiveram um total de 88 (50.5%) manifestações de 174. No grupo comparado dos homens, 16 (76.1%) de 21 manifestaram cicatrizes estelares. Com 3,1 vezes mais chances de manifestação nos homens pelo odds ratio, cicatrizes estelares tiveram um p valor de 0.03 pelo teste de Fisher. E ainda, úlcera digital mostrou-se significativa na analise dos dados. De um total de 181 pacientes 22 (12,1%) desenvolveram a úlcera digital. Observou-se que 16 (9,8%) de 162 mulheres manifestaram essa clínica em particular. Em contraponto, 6 (31,5%) de um total de 19 homens, acabaram desenvolvendo a úlcera digital. O teste QUI-QUADRADO apontou um p valor de 0.006 para essa clínica e o odds ratio foi de 4,2 para o grupo dos homens. Vale ressaltar que mesmo não tendo significância segundo o p valor pelo teste QUI- QUADRADO, as manifestações de envolvimento articular demonstram uma tendência de serem mais presentes nos homens, mostrando um p valor de 0,07. Além da distribuição por sexo e faixa etária e das manifestações clínicas apresentadas, foram também analisados os perfis sorológicos destes indivíduos (Tabela 04), uma vez que o fator auto anticorpos é importante na esclerodermia. Tabela 04 - Perfil sorológico da amostra estudada. Homens Mulheres P Fan positivo 17/21 179/190 0,04 OR= 3,8 (1,09 - 13,3) Anticentrômero 2/18 57/169 0.06 Anti Scl 70 3/21 28/173 1 Fonte: Os autores (2020). O Anti-Scl 70 teve um p valor de 1 no teste de Fisher, e assim acaba não sendo significativo no trabalho em questão. O anticentromero, presente num total de 2 (11,1%) de 18 homens e em 57 (33,7%) de um total de 169 mulheres. Com um p valor de 0.06, pode- se dizer que mostrou tendência a ser um fator significativo. E por fim, ser Fan positivo. Nesse quesito 196 (92,8%) de 211 pacientes eram Fan positivos. Nos homens 17 (80,9%) de 21 e nas mulheres 179 (94,2%) de 190 se mostraram positivos. O odds ratio foi 3,8 para as mulheres sendo que o p valor pelo teste de Fisher foi de 0.04 mostrando que há portanto diferença significativa. 5. DISCUSSÃO Nesta pesquisa foram avaliados 214 pacientes com o objetivo de realizar uma comparação entre as manifestações clínicas da esclerodermia em homens e mulheres. Os resultados apontam que existem diferenças que se extendem não só a quais clínicas são mais ou menos frequentes, mas também a gravidade a que cada grupo é exposto quando manifesta a doença. O perfil epidemiológico foi semelhante ao que já se conheçe pela literatura. A maioria dos pacientes analisados eram do sexo feminino (87,5%) e na faixa etária dos 40 anos. O que se mostrou interessante porém, e que se relaciona ao objetivo pesquisado, foram as diferenças na predominância de determinadas manifestações nos dois grupos, como é o caso do envolvimento esofágico, que se mostrou significativamente mais presente nas mulheres. O aparecimento de telangiectasias, novamente superior no grupo feminino. A presença de cicatrizes estelares, que teve preferência pelo grupo dos homens. E o aparecimento de úlceras digitais, de maneira importante aparecendo prevalente no grupo masculino. Além do aspecto clínico manifestado, pode-se observar uma diferença a nível sorológico nos dois grupos, sendo que o fato de ser Fan positivo se mostrou significativamente diferente para o grupo das mulheres. Segundo o estudo realizado por Freire et al. (2017) as manifestações gastrointestinais em pacientes com esclerodermia, não apresentam diferenças importantes. Em termos percentuais relativos, o grupo feminino tem uma quantidade muito pequena a mais de casos. Em especial, o envolvimento esofágico mostrou-se distante de ter um resultado significativo. A pesquisa conduzida por Carreira et al. (2018) tratou o envolvimento gastroesofágico como um só grupo, incorporando esôfago, estômago e intestino. De maneira muito semelhante ao estudo anterior, uma pequena quantidade maior de casos relativos apareceram nas mulheres. No entanto, da mesma forma, os resultados apontaram para um valor muito distante do que seria necessario para serem julgados significativos. Ambos estes estudos vão de encontro aos resultados obtidos em nossa pesquisa. O grupo das mulheres manifestou 4,8 mais vezes o envolvimento esofágico além de se mostrar extremamente significativo. Um estudo recente mostrou que o envolvimento esofágico é mais presente em pacientes anticentrômero positivos quando comparados a pacientes com elevados níveis de anti-topoisomera ou Scl-70 (TIAN & ZHANG, 2013). Como mostraram nossos resultados sorológicos, o anticentrômero teve uma tendência a significância com realtiva superioridade nas mulheres, o que possa ter influenciado no resultado do envolvimento esofágico. Além disso, o estudo conduzido por Carreira et al. não fez uma análise tratando especificamente do esôfago, o que pode ter mascarado resultados com diferenças em outras partes do trato gastrointestinal que influenciaram nesses resultados. Tratando ainda da preferência pelo grupo feminino, nota-se a presença de telangiectasias. O presente estudo apontou para uma significativa diferença entre os sexos nesse quesito, favorecendo o grupo das mulheres. Este grupo teve a manifestação de telangiectasia 4,8 vezes mais do que o grupo masculino. O presente estudo assemelha-se com o trabalho realizado por Gaultier et al. (2007), no qual 56% das mulheres com esclerose sistêmica apresentaram telangiectasias, enquanto que nos homens, a telangiectasia mostrou-se presente em apenas 38%. Porém de maneira diferente do que encontrado em nossa pesquisa, o trabalho de Gaultier et al. não obteve um valor significativo. Vale ressaltar que a maioria dos pacientes aqui estudados, apresentavam a forma localizada da doença, e que esta grande maioria era do sexo feminino. Mould & Thomson mostraram através de uma análise de 38 pacientes que a manifestação da telangiectasia é mais presente quando se desenvolve a forma localizada. Esta pode ser uma explicação para os diferentes resultados encotrados nesta pesquisa. Além disso a telangiectasia na esclerodermia possui uma relação intima com a presença de anticentrômeros (Allanore et al. 2015). No grupo estudado, o anticentrômero teve tendência a ser relevante no sentido do grupo das mulheres, o que colabora com os resultados aqui encontrados. Novamente pode-se colocar em cheque a importância do fator autoanticorpos na apresentação da doença. As úlceras digitais são manifestações comuns e debilitantes nos pacientes com esclerose sistêmica. Representando uma vasculopatia progressiva que é presente na esclerose sistêmica, ulceras digitais servem como biomarcadores para envolvimento de órgãos internos e gravidade da doença (Hughes & Herrick 2017). Essa manifestação marcadora de gravidade obteve um valor extremamente significativo no presente trabalho, e curiosamente, foi mais prevalente no grupo dos homens. Freire et al. Conduzindo um estudo em um grupo de pacientes na Espanha, mostrou uma tendência a significância ao analisar o aparecimento de úlceras digitais nessa população. Relativamente, esse aparecimento foi superior no grupo masculino quando comparado ao grupo das mulheres. Através de um estudo contando com 1085 pacientes, Morrisroe et al. encontra ressonância naquele e no presente estudo, uma vez que analisando a característica dos doentes, demonstrou que pacientes que desenvolviam úlceras digitais tinham maior chance de ser homens, através de uma porcentagem de positividade de 18% contra 11.5% das mulheres, contando com um p valor de 0.002. O mesmo estudo aponta que esses pacientes que desenvolvem ulceras digitais, possuiam maior probabilidade de ser antitopoisomerase- 1(Scl-70) positivos. Ora, em uma pesquisa conduzida por Peoples et al. que comparava aspectos clínicos de homens e mulheres com esclerose sistêmica, o perfil sorológico encontrado apontava que o grupo masculino teve significativamente maior probabilidade de ser Anti-topoisomerase 1 positivo quando comparado ao grupo feminino. O perfil autoimune parece mais uma vez ser fator nas diferenças entre as apresentações clínicas e talvez possa explicar essa preferência. No que diz respeito à manifestações clínicas, os dados coletados durante a pesquisa foram significativos em mais um quesito. A presença de cicatrizes estelares. Os resultados mostram que relativamente às mulheres, homens atingiram uma porcentagem de 76.1% em relação a essa manifestação. A literatura é insufuciente no presente momento em corroborar ou descartar essa predileção aqui mostrada, uma vez que não ataca a diferença entre os gêneros, mas em sua grande maioria, analisa a prevalência desse aparecimento quando da manifestação da esclerose sistêmica. Seja em sua elevada prevalência nas manifestações da esclerodermia, ou na predileção pelo grupo dos homens aqui demons- trada, a importância desse evento permanece a mesma. Cicatrizes estelares são a tradução de um contínuo processo de alteração vascular, resultantes de microinfartos em polpas digitais o que reforça a importância da gravidade dessa manifestação. O perfil autoimune da doença é um dos fatores que busca identificar não somente o ponto de partida da esclerose sistêmica, mas também a maneira como ela se manifesta e evolui. Com relação ao perfil sorológico identificado nos pacientes deste estudo, notou-se que a presença de fator antinuclear pendeu para o lado feminino de maneira significante. Enquanto o FAN indica o processo autoimune ocorrendo no indivíduo, sua ausência pode servir para explicar certos comportamentos da doença. Salazar et al. Em estudo que avaliou 3249 pessoas, mostrou que pacientes com fator antinuclear negativo eram maioria no grupo dos homens. O contraponto aqui pode ser tomado como verdadeiro sendo que a maioria das mulheres, mostrou-se fan positivo. Além disso, essa característica mostrou ter relação com uma menor apresentação de telangiectasias, o que colabora com nossos achados, mas curiosamente mostrou que homens sem anticorpo antinuclear tinham prevalência menor de úlceras digitais. Mesmo não sendo significativo, o outro componente do perfil sorológico dos pacientes estudados por essa pesquisa teve tendência a entrar em linha. O anticorpo anticentrômero, assim como o fato antinuclear, direcionou-se para o grupo das mulheres. Um estudo coorte conduzido por Morgan et al. Obteve resultados semelhantes aos aqui apresentados, conseguindo até mesmo atingir significânica. Esse trabalho aponta que o anticorpor anticentromero estava positivamente mais presente no grupo das mulheres relativamente ao dos homens. Não somente isso, o trabalho mostrou que a positividade do anticentrômero era fator protetor contra a manifestação difusa da esclerodermia. De uma maneira geral, a forma localizada da doença é considerada menos grave, e acaba se traduzindo em melhor prognóstico e potencial ganho de sobrevida. Sob um espectro mais específico, os grupos foram analisados em separado quanto a preferência de manifestações clínicas respectivas. Porém, foram também considerados como um grupo total. Através do índice de Medsger, pode-se ter uma visão mais ampla do que se passa como manifestação e gravidade da doença, uma vez que o índice utiliza um escore padrão para identificar esse grau de atividade. Ao se considerar o grupo dos ho- mens, notou-se uma mediana de 6, dois pontos superior ao grupo das mulheres. Isso traduz um maior número de casos mais graves observados nos homens, mesmo não contando com algum caso mais exuberante como no grupo das mulheres. Apesar de as mulheres terem sido maioria nesse estudo, um nível de atividade e gravidade maior da esclerodermia se mostrou presente nos homens. 6. CONCLUSÕES As apresentações clínicas entre homens e mulheres com esclerodermia são diferen- tes. Levando-se em consideração os processos fisiopatológicos que levam tanto às mani- festações observadas nas mulheres quanto nos homens, pode-se dizer que a escleroder- mia, mesmo sendo uma doença de maior prevalência no gênero feminino, possui uma apre- sentação mais graves nos homens. REFERÊNCIAS ALLANORE, Yannick et al. Systemic sclerosis. Nature reviews Disease primers, v. 1, n. 1, p. 1-21, 2015. ALTAN, G. et al. Scleroderma: a case report. Journal of Istanbul University Faculty of Dentistry. v. 49, n. 2, p. 31-34, 2015. BARNETT, A.; MILLER, M.; LITTLEJHON, G. The diagnosis and classification of sclero- derma (systemic sclerosis). Post graduate Medical Journal. v. 64, p. 121-125, 1988. BERNATSKI, S. et al. Scleroderma prevalence: Demographic variations in a population- based sample. Arthritis care & research. v. 61, n. 3, p. 400-404, 2009. BOSE, Nilanjana; CHIESA-VOTTERO, Andres; CHATTERJEE, Soumya. Scleroderma renal crisis. In: Seminars in arthritis and rheumatism. WB Saunders, 2015. p. 687-694. CARETA, M.; ROMITI, R. Localized scleroderma: clinical spectrum and therapeutic update. Anais Brasileiros de Dermatologia. v. 90. n. 1, 2015. CARREIRA, P.E. Gender differences in early systemic sclerosis patients: a report from the EULAR scleroderma trials and research group (EUSTAR) database. Clinical and Experi- mental Rheumatology. v. 36, n. 113, p. 68-75, 2018. DENTON, Christopher P.; KHANNA, Dinesh. Systemic sclerosis. The Lancet, v. 390, n. 10103, p. 1685-1699, 2017. HOFFMANN-VOLD, AM. et al. Prevalence of systemic sclerosis in south-east Norway. Rheumatology. v. 51, n. 9, p. 1600-1605, 2012. FREIRE, et al. Clinical and epidemiological differences between men and women with sys- temic sclerosis: a study in a Spanish systemic sclerosis cohort and literature review. Clinical and Experimental Rheumatology 2017. v. 35, n. 106, p. 89-87, 2017. GAULTIER, J.B. Sclérodermie systémique chez l’homme. La revue de médicine interne. v. 29, p. 181-186, 2008. HORIMOTO, A.; COSTA, I. Autoanticorpos em esclerose sistêmica e sua correlação com as manifestações clínicas da doença em pacientes do Centro-Oeste do Brasil. Revista Bra- sileira de Reumatologia. v. 55, n. 3, 2015. HORIMOTO, Alex Magno Coelho et al. Incidence and prevalence of systemic sclerosis in Campo Grande, State of Mato Grosso do Sul, Brazil. Revista brasileira de reumatologia, v. 57, n. 2, p. 107-114, 2017. HUGHES, M.; HERRICK, A.L. Digital ulcers in systemic sclerosis. Rheumatology. v. 56, n. 1, p. 14-25, 2017. HUNG, George et al. Progress in understanding, diagnosing, and managing cardiac com- plications of systemic. KAYSER, C.; FRITZLER M. Autoantibodies in Systemic Sclerosis: Unanswered Ques- tions. Frontiers of Immunology. v. 6, p. 167, 2015. MCFARLANE, Isabel M. et al. Gastrointestinal manifestations of systemic sclerosis. Rheu- matology (Sunnyvale, Calif.), v. 8, n. 1, 2018. MOXLEY, G. Scleroderma and related diseases. ACP Medicine. p. 1-11, 2007. MORRISROE, K. et al. Digital ulcers in systemic sclerosis: their epidemiology, clinical char- acteristics, and associated clinical and economic burden. Arthritis Research and Therapy. v. 21, 2019. MOULD, T.L.; THOMSON, J.R. Pathogenesis of Telangiectasias in Scleroderma. Asian Pa- cific Journal of Allergy and Immunology. v. 18, p. 195-200, 2000. MÜLLER, C. et al. Perfil de autoanticorpos e correlação clínica em um grupo de pacientes com esclerose sistêmica na região sul do Brasil. Revista Brasileira de Reumatologia. v. 51, n. 4, p. 314-324, 2011. OKANO, T.; SATOH, M.; AKIZUKI, M. Anti-SS-A/Ro, anti-SS-B/La antibody. Nihon rinsho. Japanese journal of clinical medicine, v. 68, p. 541, 2010. OSTOJIĆ, Predrag; DAMJANOV, Nemanja. Different clinical features in patients with limited and diffuse cutaneous systemic sclerosis. Clinical rheumatology, v. 25, n. 4, p. 453-457, 2006. PEARSON, David R.; WERTH, Victoria P.; PAPPAS-TAFFER, Lisa. Systemic sclerosis: Current concepts of skin and systemic manifestations. Clinics in dermatology, v. 36, n. 4, p. 459-474, 2018. PEOPLES, C. et al. Gender differences in systemic sclerosis: relationship to clinical fea- tures, serologic status and outcomes. Journal of Scleroderma and Related Disorders. v. 1, n. 2, p. 177-240, 2016. PERELAS, Apostolos et al. Systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. The Lancet Respiratory Medicine, 2020. SALAZAR, G.A. et al. Antinuclear Antibody Negative Systemic Sclerosis. Seminars in Ar- thritis and Rheumatism. v. 44, n. 6, p. 680-686, 2014. MORGAN, N.D. et al. Clinical and serological features of systemic sclerosis in a multi cen- ter African American cohort. Analysis of the genome research in African American sclero- derma patients clinical database. Medicine. v. 96, n. 51, p. 8980, 2017. SAMPAIO-BARROS, P.D. Recomendations for the management and treatment of systemic sclerosis. Revista Brasileira de Reumatologia. v. 53, n. 3, p. 258-275, 2013. STEEN, VD. Clinical manifestations of systemic sclerosis. Semin Cutan Med Surg. v. 17, n. 1, p. 48-54, 1988.TIAN, X.P.; ZHANG, X. Gastrointestinal complications of systemic sclerosis. World Journal of Gastroenterology. v. 19, n. 41, p. 7062-7068, 2013. ZACANARO, P. Esclerodermia localizada na criança: aspectos clínicos, diagnósticos e terapêuticos. Anais Brasileiros de Dermatologia. v. 84, n. 2, p. 161-172, 2009. ANEXO 1: